Waarschijnlijk zijn bij het ontstaan van RA zowel erfelijke aanleg, omgevingsfactoren en mogelijk een infectie betrokken. Het afweersysteem wordt hierdoor ontregeld en gaat gezonde, lichaamseigen weefsels als lichaamsvreemd zien. Hierdoor ontstaat een chronische ontsteking waarbij een teveel aan Tumor Necrosis Factor alpha (TNF-alpha) in de gewrichten een belangrijke rol speelt. TNF-alpha is een eiwit met een sleutelrol in allerlei ontstekingsprocessen in het lichaam.
De exacte oorzaak van RA is echter nog altijd niet precies opgehelderd.
Wel is inmiddels duidelijk dat roken de kans op het ontstaan van RA aanzienlijk verhoogt.